李川昀课题组提出灵长类mRNA形成的“老虎机模型”

近日，分子演化领域权威期刊Molecular Biology and Evolution在线发表了题为“Isoform Evolution in Primates Through Independent Combination of Alternative RNA Processing Events”的研究工作。北京大学分子医学研究所李川昀研究员担任通信作者，张仕坚博士、王晨曲博士担任共同第一作者，武汉生物技术研究院付爱思作为共同作者给予了大量支撑。该项工作运用PacBio测序技术对人、猴转录组进行了体系研究，首次在全基因组、全长转录本尺度发现RNA可变调控事件之间的组合知足随机搭配。在此基础上，研究发现大量之前未被报道的全新mRNA，以及浩繁在人、猴之间存在显明结构差异的mRNA，为熟悉转录组复杂性、揭示物种差异的分子基础提供了新视角。

在真核生物中，基因通过转录形成mRNA并实行生物学功能，在这个过程中，有些基因区段通过剪接等体例被去除，最终保留在mRNA中的部分被称为外显子，被去除的部分被称为内含子。然而，现实情况中，有些区段被保留或是去除，存在肯定概率，因此被称为可变调控事件。传统的二代测序技术可以对每个可变调控事件的频率进行正确定量，但因为读长较短，难以从团体水平研究发生在统一个mRNA分子上多个可变事件之间的搭配关系。这就好比从北京开往上海的列车，对于某个站点，不同车次是否停靠存在差异；传统的方法可以对每个站点停靠列车的比例进行监控，但若想看一辆列车全程停顿站点的情况，就必要一套全程监控体系，分别追踪每一辆列车全程的停靠情况。

PacBio技术正好提供了如许一套体系，用于在全长转录本水平研究可变调控事件之间的搭配关系。本项工作充分行使PacBio测序单分子、长读长的上风，在人、猴中正确鉴定得到五万多例可变调控事件，并发现这些可变事件在单个mRNA分子上的组合知足随机搭配，这种随机搭配被该课题组称为灵长类mRNA形成的“老虎机模型”。正是因为这些可变事件通过随机组合模式形成mRNA，导致目前领域内对灵长类转录组复杂性的熟悉紧张低估：一方面，本研究发现高达80%的人类基因存在未被报道的新mRNA情势，而1119例新发现的mRNA是其编码基因的重要转录产物；另一方面，通过人、猴比较基因组学研究，发现即使在亲缘关系如此接近的两个物种中，浩繁mRNA存在显明的种间结构差异。进一步的群体遗传学研究注解，这些新发现的mRNA和物种特异性的mRNA受到显明的天然选择束缚，提醒它们已经具备了生物学功能。

论文的通信作者李川昀博士认为，这项工尴尬刁难单基因的功能研究同样具有提醒作用：一方面，现稀有据库中解释的mRNA可能不是该基因重要的转录情势；另一方面，从模式生物中得到的结论在进行转化医学推广时要格外警惕，由于模式动物虽然编码与人类类似的基因，但二者的转录产物可能具有完全不同的结构。

本项研究受到国家973项目、国家良好青年科学基金和国家“万人计划”等经费支撑。

编辑：白杨